Michael Courtland (Cliff Robertson), un importante hombre de negocios de Nueva Orleáns, pierde a su mujer Elizabeth (Genevieve Bujoid) y a su hija de nueve años en el fatal desenlace de un trágico secuestro. Muchos años después, durante un viaje por Italia con un socio suyo (John Lithgow), queda fascinado al conocer a Sandra, una joven que es el vivo retrato de su esposa.

Una noche, en los barrios bajos de Nueva Orleáns, el rufián Blackie y sus amigos matan a un inmigrante que les había ganado jugando al póker. A la mañana siguiente, el doctor Clint Reed del Servicio de Salud Pública confirma que el muerto tenía la peste negra. Para evitar una epidemia que tendría efectos catastróficos, Clint y el capitán de policía Tom Warren tratan de encontrar y aislar a los asesinos. La operación se lleva a cabo en secreto, por miedo a que la población sea presa del pánico. Disponen sólo de 48 horas para conseguirlo.